Forscher*innen der Johannes Kepler Universität Linz unter der Leitung von Univ.-Prof. Peter Hinterdorfer (Institut für Biophysik) haben in einer neuen Studie die Bindungseigenschaften therapeutischer Antikörper untersucht, die in der Krebstherapie eingesetzt werden. Dies könnte den Weg zu effektiveren Krebstherapien ebnen.

Im Fokus der Forschung stand das CD40-Protein, ein Schlüsselmolekül in der Immunregulation, das durch Antikörper oder spezielle Moleküle (die sogenannten CD40-Liganden) aktiviert werden kann. Das CD40-Protein spielt eine zentrale Rolle bei der Aktivierung von Immunzellen, um gegen Tumore vorzugehen.

Wenn sich die CD40-Liganden an das Protein binden, entstehen ganze Cluster aus solchen Proteinen auf der Oberfläche einer Zelle. Diese Cluster alarmieren und aktivieren das Immunsystem, das daraufhin den Kampf gegen Tumorzellen aufnimmt. Verschiedene Therapien versuchen diesen Vorgang mit Antikörpern nachzubilden, um die Immunabwehr gegen Krebs zu stärken.

Natürliche Liganden effektiver

Die Studie zeigt jedoch, dass es wesentliche Unterschiede bei der Bindung an das Protein gibt - je nachdem, ob die Bindung von einem Antikörper oder einem natürlichen Liganden gestartet wird. Während sich Liganden schnell an CD40-Proteine binden und ebenso schnell wieder lösen, binden die untersuchten Antikörper (vom Pharmakonzern Pfizer zur Verfügung gestellt) deutlich langsamer und stabiler. Diese Unterschiede in der Bindungsdynamik könnten darauf erklären, warum die Liganden effizienter Cluster bilden und dadurch möglicherweise eine stärkere Immunantwort hervorrufen.

"Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Flexibilität und die Bindungskinetik der Antikörper eine entscheidende Rolle spielen", erklärt Dr.in Hannah Seferovic, die während ihrer Dissertation an der JKU an diesem Projekt gearbeitet hat. "CD40L-Liganden können durch ihre schnelle Bindung und Freisetzung CD40-Proteine effizient um sich sammeln und so Cluster bilden. Antikörper hingegen binden stabiler, was die Clusterbildung verlangsamen könnte."

Einblicke durch Rasterkraftmikroskopie

Um diese Mechanismen zu untersuchen, nutzten die Forscher*innen eine spezielle Mikroskopietechnik, die Rasterkraftmikroskopie (AFM). Damit konnten sie nicht nur die Bindungsprozesse auf molekularer Ebene "filmen", sondern auch die mechanischen Eigenschaften der Antikörper und des CD40L-Liganden analysieren. So konnte nachgewiesen werden, dass die Liganden drei Bindungsstellen aufweisen und sich somit schneller als Antikörper an Proteine binden können.

Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapien

Die Erkenntnisse der Studie könnten zukünftig bei der Entwicklung neuer therapeutischer Antikörper eine Rolle spielen. "Unsere Ergebnisse legen nahe, dass eine höhere Flexibilität und schnellere Bindungsdynamik die Effektivität von Antikörpern steigern könnte", so Hinterdorfer. "Das könnte ein wichtiger Ansatzpunkt sein, um Antikörper zu entwickeln, die die natürlichen Mechanismen des CD40L besser nachahmen."

Die Forschung wurde durch den Wissenschaftsfonds FWF, das Iris Fischlmayr Research Scholarship der JKU sowie weitere nationale und internationale Förderprogramme unterstützt. Die vollständigen Ergebnisse der Studie wurden nun in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Zum Paper: https://www.nature.com/articles/s41467-025-61929-1

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